В кінці XVI ст., після вторгнення татар, наш край був спустошений. Тільки на півдні Брацлавщини були кочів’я Куремси. В 1569 рік після Люблінської унії територія Брацлавщини приєднується до Речі Посполитої. Через 11 років після утворення Брацлавського воєводст20а (1580) землі, розташовані в середній течії р.Сіб були даровані польським королем Тромчинському. Територію цю назвали Гальщиною. З цього часу і починається історія міста Гайсина, який ще називали Гальшин або Айсин.

Є кілька версій походження назви міста.

1. Є така легенда. Гайсин був маєтком багато пана і знаходився серед густих лісів і боліт. Його син, який дуже любив полювати, потрапив в непрохідне болото і зник там безслідно. Це так вплинуло на вбитого горем батька, що він збожеволів і став ходити по лісах і болотах, гукати : «Гей, син!» Звідти і назва «Гейсин», а пізніше «Гайсин».
2. Слово Гальшин походить від польсько-литовської назви «лісництво». Наш край в ті часи був вкритий густими лісами.
3. Краєзнавець П.Мельник з Козятинського району вважає, що Гайсин як місто відродився на місці знищеного поселення з назвою, що походила від імені праслов’янського бога вирія і поту стороннього світу Гайтосира. Символом цього бога був птах в небі. Серед багатьох назв лелек є і «гайтошир». Доказом цієї версії може бути і давній герб Гайсина — крило на фоні блакитного неба-вирія.
4. Назва Гайсин походить від слів гайшин, гейшин — «лісова сторожка», «житло лісника» (лісника раніше називали гайовим, гаївником).

Фортецю Гайсин збудували, мабуть, для захисту шляху Брацлав-Умань на переправі через р.Сіб, яку, видно, використовували й татари. Тромчинські почали споруджувати невеликий замок. Місце було вибрано на високому березі річки Сіб. Замок з трьох сторін був обнесений земляним валом і дубовим частоколом, мав двоповерхову залізну браму. Потрапити до нього можна було лише через міст, закріплений на ланцюгах. Місце було вибрано вдало, і протягом 20 років (1580—1600) навколо укріплення виникло ціле поселення.

В 1600 році Гальшин став центром місцевого староства (до цього був Кисляк) і включається в перепис населених пунктів Брацлавського воєводства. Тому 1600 рік можна вважати датою офіційного заснування міста.

На початку XVII ст. в Україну прибув француз Боплан, який склав детальний опис і карту. На останню Гальшин занесений вже як селище міського типу (карта середнього побожжя XIV-XVII вв.). В 1600 році замок з навколишніми землями за королівським привілеєм придбав шляхтич Свєрський (один з актів 1615 року вказує на нього, як засновника нашого міста).

З 1615 року місто переходить до Ядвіги Рожинської. А 16 листопада 1621 року польський король Сигізмунд ІІІ дарує Гальшин, з землею, шляхтичу Яну Дзержку за хоробрість у війні з турками. Власники міста щоразу мінялись. Останніми з них були відомі польські магнати Потоцькі. За переписом 1629 року в нашому місті мешкало 822 жителя. Зростало поселення навколо Гайсинського замку, в місті відбувались торги і ярмарки. Мешканці міста виконували панщину на користь замку. Поневолення селян призводило до повстань.

Сотні жителів Гайсинщини прийняли участь в повстаннях К. Косинського (1591 ?1593), Северина Наливайка (1534 ?1596). Місцеве населення вело мужню боротьбу проти феодальної залежності, що гальмувала розвиток міста. Особливо широкого розмаху боротьба проти польсько-шляхетського гніту набула під час народно-визвольної війни українського народу, яку очолив Богдан Хмельницький (1648 — 1654 роки). У Гайсині формувалися повстанські козацько-селянські загони. Недалеко від міста, біля села Карбівки, козацький полк Івана Богуна в грудні 1648 року завдав відчутної поразки шляхетським військам.

В жовтні 1655 року польська шляхта відновила своє панування в нашому краю. Цьому сприяло і поділ козаків на групи різного політичного спрямування. Польський уряд для того, щоб залучити на свій бік козацьку старшину, почав дарувати їй землі і населені пункти. По привілею польського короля Яна Казимира, Гайсин в 1659 році переходить у власність зятківецького полковника Максима Булиги, якого король пізніше перевів у дворянський сан. Пропольська позиція частини старшини, намагання шляхти відновити розмір повинностей викликало незадоволення селян і міщан. Брацлавський воєвода вимушений направити спеціальні сили для того, щоб придушити рух населення приватних міст, до числа яких належав і Гайсин.

Зростало незадоволення і козаків. Позбувся своєї булави І.Виговський. Новий гетьман Ю.Хмельницький не змінив ситуації на краще. Підняли повстання козаки зятківецького полку. Внаслідок цього Гайсин переходить з власності Максима Булиги до королівських володінь. Втративши довіру козаків, Ю.Хмельницький скликає в 1661 році в Гайсині козаків (так вважав краєзнавець В.Барський) і складає перед ними гетьманські клейноди. Наступають часи Руїни. Згідно до Андрусівської угоди 1667 р., наші землі закріплюються за Польщею. В 1671 році на територію нашого краю вдерлось військо Яна Собєського. Практично, всі поселення на берегах Пд. Бугу були знищені Фрізький шляхтич Вердум прибув в наш край після походу Собєського. Ось що він зазначає в своєму подорожньому щоденнику: «Місто те (або село) нині дощенту спустошено (або спалене)». Така доля, мабуть, спіткала і наше місто. 1672 року Гайсин в числі інших подільських міст зазнав навали військ турецького султана Магомета IV. В 1699 році, згідно Карловицького мирного договору, Туреччина залишила наші землі Польщі. На вільні землі прийшли нові пани. Між магнатами почались міжусобні війни. За територію Гайсинщини сперечалися між собою Огінські і Саніги. В результаті цієї боротьби Гайсин в 1701 році був повністю пограбований. Польська шляхта відновлювала на подільських землях старі порядки.

Населення міста, навколишніх сіл зазнавали жорстокої експлуатації. Панщина збільшилась до п’яти днів в тиждень, а в жнива до шести днів. Як писав француз Боплан, становище селян було гіршим, ніж становище галерних невільників. Міська шляхта теж грабувала майно жителів. Внаслідок цього мешканці Гайсина втратили майже всі власні землі. Міщани Гайсина відбували панщину, сплачували старості чинш, осен, коляди, повинні були збирати сіно і ходити на толоку. До кінця XVIII ст. міщани відробляли панщину на користь замку. У відповідь на утиски з боку шляхти, на Брацлавщині на початку XVIII ст. виникає гайдамацький рух. В 30-х роках навколо Гайсина починає діяти загін запорізького козака Гриви. З середини 40-х років XVIII ст. Король Август ІІІ відновлює надання магдебурзького права і гербів подільським містам, 22 листопада 1744 року за королівським привілеєм Гайсин отримує магдебурзьке право і герб.

Жорстоке гноблення не зламало народного духу, не згасило полум’я визвольної боротьби. В 1730—1750 роках населення Гайсина і навколишніх сіл брало активну участь у гайдамацьких повстаннях, а в 1768 році — у Коліївщині, яка охопила всю Правобережну Україну. Чимало жителів міста вступило до військ Івана Ґонти та Максима Залізняка. У Гайсинському повіті діяли селянські загони Гриви, Жили, Іваниці, Рудя. Коліївщина була придушена царськими та польсько-шляхетськими військами, учасники її жорстоко покарані. Про активну участь гайсинчан у народному повстанні нагадує меморіальна дошка, встановлена на честь 200-річчя Коліївщини на районному Будинку культури.

Після придушення Коліївщини польська влада робила все можливе, щоб закріпити своє становище в Україні. Панщина збільшилась до 300 днів в рік. Землі Гайсинщини були поділені між магнатами Потоцькими, Ярошинськими, Собанськими, Холоневськими та ін.

Гайсин був дарований в 1775 р. Антонію Ледуховському. В 1783 р. він отримав королівський привілей на право володіти містом і навколишніми селами на 50 років. Але в 1789 р. Гайсин передається в руки графу Феліксу Потоцькому, який в нашому повіті мав 10 тис. десятин землі і 1200 десятин лісу. Для того, щоб ще більше зміцнити своє становище, магнати переводили православне населення в католицизм або уніатство. З цією метою в Гайсин прибув особливий представник єпископа Володкевича уніатський священик Марцилевський, якому було наказано використовувати всі можливі засоби. В кінці XVIII ст. в Речі Посполитій наступає економічне зростання. Це сприяло розвитку міст. В цей час Гайсин набуває рис торгівельного містечка. Швидко зростає кількість ремісничого населення, починається впорядковуватись забудова міста. Але послаблена повстаннями Польща була поділена між Росією, Прусією і Австрією. Для Гайсина відкривається нова сторінка історії в складі Російської імперії.